諾貝爾醫(yī)學獎揭曉

2018-10-02 20:08?出處 綜合

　　諾貝爾醫(yī)學獎揭曉：2018年10月1日，2018諾貝爾生理學或醫(yī)學獎重磅揭曉，免疫療法先驅(qū)James P.Allison教授與Tasuku Honjo教授獲獎，表彰兩位科學家在癌癥免疫治療領域的奠定性工作。

　　獲獎者：James P.Allison和Tasuku Honjo，獲獎原因：發(fā)現(xiàn)免疫檢查點抑制癌癥療法

　　這兩位令人尊敬的醫(yī)學家在癌癥免疫治療領域取得了了不起的創(chuàng)新性成果，徹底改變了人類對抗癌癥的格局。當下，可以負責任的說，免疫療法或許會成為人類癌癥治療的新希望。

　　James P.Allison教授是癌癥免疫療法的先驅(qū)之一，也被稱“CTLA-4抗體Yervoy之父”。作為現(xiàn)代腫瘤免疫治療的奠基人之一，在研究T細胞反應的調(diào)節(jié)和癌癥免疫治療策略有著杰出貢獻，確定了T細胞受體結構，證實CTLA-4通過對抗 CD28介導的共同刺激抑制T細胞活化。

　　Tasuku Honjo教授是來自日本的醫(yī)學家、美國國家科學院外籍院士。1992年，Tasuku Honjo發(fā)現(xiàn)T細胞抑制受體PD-1，2013年依此開創(chuàng)了癌癥免疫療法，功績名列《Science》年度十大科學突破之首。Tasuku Honjo是德國醫(yī)學最高獎羅伯·柯霍獎的“科霍獎”得主。

　　抗癌的心路歷程

　　19世紀末，美籍醫(yī)生Coley意外的發(fā)現(xiàn)，手術后感染釀膿鏈球菌病人的癌癥出現(xiàn)了緩解跡象，第一次打開了免疫療法治療癌癥的大門。

　　20世紀60年代，澳籍免疫學家Burnet提出的“免疫監(jiān)視理論”。

　　盡管免疫療法治療癌癥在理論上被實現(xiàn)，但如何激活T細胞（可以理解為攻擊細菌/癌細胞的“大炮”）來對抗癌癥，成為科學家們關注的一個重要的難題。

　　1987年，法國醫(yī)學家科學團隊發(fā)現(xiàn)了T細胞上的一個跨膜受體CTLA 4。

　　1992年，京都大學免疫學家Tasuku Honjo 本庶佑教授發(fā)現(xiàn)了另外一位于T細胞上的重要免疫抑制受體分子PD 1（programmed death 1）。然而，真正將PD 1和免疫聯(lián)系起來已是7年后了，這要歸功于耶魯大學陳列平教授了。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞表面的配體分子PD L1會通過和PD 1相結合，從而抑制T細胞激活從而發(fā)揮作用，這對于后面使用PD 1免疫療法治療癌癥，提供了重要的實驗基礎。

　　1996年，Jim Allison在小鼠實驗中首次發(fā)現(xiàn)，CTLA 4扮演的就是“剎車”的角色，抑制CTLA 4能夠激活T細胞持續(xù)的對癌癥進行攻擊。

　　通過不斷的人體研究，CTLA-4抗體始終表現(xiàn)出色，為廣大癌癥患者帶去了希望。

　　2011年，CTLA-4抗體制成的藥物ipilimumab （Yervoy）經(jīng)過FDA批準上市，用來治療轉移性黑色素瘤，這是免疫療法的一次里程碑式的勝利。

　　《科學》雜志將腫瘤免疫治療列為2013 年十大科學突破的首位，免疫治療有望成為繼手術、化療、放療、腫瘤靶向治療后的新一代的腫瘤治療手段。腫瘤免疫治療包括免疫檢查點抑制劑（抗PD-1 單抗等）、治療性疫苗、CAR-T 細胞治療等。

　　2014年，PD 1抗體Pembrolizumab（Keytruda）通過FDA批準上市，除了在黑色素瘤上的出色表現(xiàn)，也其他實體瘤的治療效果，讓眾多的科學家們看到了治愈癌癥的希望。

　　2015年《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道了一位49歲的黑色素瘤患者在CTLA 4抗體和PD 1抗體的聯(lián)合使用3周后，轉移瘤出現(xiàn)消失。這不僅僅大大增強了科學家們通過免疫療法戰(zhàn)勝癌癥的信心，也表明CTLA 4和PD 1通過協(xié)同作用，聯(lián)合抗癌。

　　2017年，美國賓夕法尼亞大學基于CAR-T療法提出的CTL019通過FDA批準上市。

　　國內(nèi)單抗市場

　　PD-1 單抗已經(jīng)成為抗腫瘤藥市場的超級明星，也是腫瘤免疫療法中的一顆閃耀新星！Opdivo 和Keytruda 自2014年上市以來，僅3個完整年度，2017年合計銷售額已達87.57 億美元。根據(jù)Evaluate Pharma 預測，2022 年，Opdivo 和Keytruda 合計收入有望超過194 億美元，2017-2022 復合增長率高達17%，是市場潛力最大的抗腫瘤靶向藥。

　　我國腫瘤年新增患者約429.16 萬人，其中約202.69 萬人可以適用于抗PD-1 單抗，約占總發(fā)病人數(shù)的47.23%。根據(jù)CA CANCER J CLIN 最新流行病學研究，我國每年新增腫瘤患者數(shù)量約429.16 萬人。根據(jù)目前全球上市兩款抗PD-1 單抗藥已獲批適應癥分析，我國每年新增腫瘤患者中約202.69 萬人適用于抗PD-1 單抗（紅色），占總發(fā)病人數(shù)的47.23%。未來，隨著抗PD-1 單抗以及聯(lián)合用藥的不斷開發(fā)，更多的新適應癥有望陸續(xù)獲批，適用患者有望進一步增加。

　　2018年是國內(nèi)抗PD-1 單抗上市元年，國產(chǎn)產(chǎn)品和進口產(chǎn)品上市時間差距不大，國內(nèi)企業(yè)有望占據(jù)主要市場！國內(nèi)目前進度最快的抗PD-1 單抗是百時美施貴寶的Opdivo，已于2017 年11 月2 日向CDE提交上市申請，并進入優(yōu)先審評，有望于2018 年獲批上市；默沙東的Keytruda 國內(nèi)上市申請也于2018 年2 月11 日獲得CFDA 受理。

　　國產(chǎn)品種中，君實生物抗PD-1 單抗上市申請于2018 年3 月獲得CFDA 受理，恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、信達生物有望快速跟進。根據(jù)臨床進度和遞交上市申請時間，預計包括君實生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州和信達生物在內(nèi)的國產(chǎn)抗PD-1 單抗和進口品種僅相差4-6個月，未來獲批上市時間也將差距不大。

　　國內(nèi)在研PD-1單抗一覽

　　重點公司

　　恒瑞醫(yī)藥：重磅品種帶動業(yè)績增速加快，由國內(nèi)創(chuàng)新走向國際創(chuàng)新。 公司重磅創(chuàng)新藥吡咯替尼和抗PD-1 單抗有望于18年陸續(xù)獲批上市。

　　復星醫(yī)藥：是為數(shù)不多的同時擁有抗PD-1 單抗和抗PD-L1 單抗的企業(yè)。

　　百濟神州：抗PD-1 單抗開展全球多中心III 期臨床，海外授權新基公司。公司抗PD-1 單抗海外授權新基，已經(jīng)啟動肝癌和食管癌全球多中心III 期臨床試驗和肺癌國內(nèi)III 期臨床試驗，是海外進展最快的國產(chǎn)抗PD-1 單抗。

　　君實生物：公司抗PD-1 單抗JS001 上市申請獲得受理，并同時開發(fā)多種適應癥。公司布局眾多廣譜抗腫瘤品種，未來有望形成組合用藥。

　　麗珠集團：抗PD-1 單抗國內(nèi)外獲批臨床，加速向創(chuàng)新藥企業(yè)轉型。公司現(xiàn)金充裕，存在外延并購預期，同時向創(chuàng)新藥企業(yè)轉型速度加速。

作者：yujeu